産NDM-1泛耐藥腸杆菌科細菌感染診療指南（試行版）

 産NDM-1（New Delhi Metallo-β-lactamase 1, Ⅰ型新德裏金(jīn)屬β-内酰胺酶）泛耐藥腸杆菌科細菌(以下(xià)簡稱産NDM-1細菌)是新近報(bào)道(dào)的泛耐藥細菌，由于其廣泛耐藥性導緻感染治療十分困難。爲指導臨床正确認識與診療這(zhè)類細菌感染，特制定本指南。
      一、病原與流行情況
      細菌産生能(néng)水(shuǐ)解β-内酰胺類抗菌藥物的β-内酰胺酶，是細菌對(duì)β-内酰胺類抗菌藥物耐藥的主要機制。臨床分離細菌大(dà)多能(néng)産生β-内酰胺酶，已經确定的β-内酰胺酶有數百種；各種酶分子結構和(hé)對(duì)β-内酰胺類水(shuǐ)解能(néng)力存在較大(dà)差異，一般根據分子結構分爲A、B、C、D四大(dà)類，其中B類酶在其活性部位結合有鋅離子，因此又稱爲金(jīn)屬β-内酰胺酶。其水(shuǐ)解底物包括青黴素類、頭孢菌素類和(hé)碳青黴烯類等，表現(xiàn)爲産酶細菌對(duì)這(zhè)些(xiē)藥物廣泛耐藥。金(jīn)屬β-内酰胺酶首先在銅綠假單胞菌、不動杆菌中發現(xiàn)。近年來(lái)，在腸杆菌科細菌，如大(dà)腸埃希菌、肺炎克雷伯菌等中也(yě)有發現(xiàn)。迄今爲止已經确定的金(jīn)屬β-内酰胺酶除NDM-1外(wài)，還包括IMP、VIM、GIM、SIM、SPM等型别。
最早報(bào)道(dào)的産NDM-1細菌爲肺炎克雷伯菌，于2008年在一位印度裔瑞典尿路感染患者中發現(xiàn)，對(duì)所有β-内酰胺類抗菌藥物耐藥，對(duì)環丙沙星也(yě)不敏感，僅對(duì)粘菌素敏感，深入研究發現(xiàn)這(zhè)株細菌攜帶一種新型金(jīn)屬β-内酰胺酶，并根據患者可能(néng)感染地點命名這(zhè)種酶爲NDM-1，其後還在這(zhè)名患者糞便中分離到(dào)産NDM-1的大(dà)腸埃希菌。
根據上(shàng)述研究結果，英國、印度等國研究人員在印度、巴基斯坦、英國等開(kāi)展了(le)較大(dà)範圍的流行病學調查，産NDM-1腸杆菌科細菌占所檢測細菌的1.2%-13%，主要菌種爲大(dà)腸埃希菌和(hé)肺炎克雷伯菌，其它細菌還有陰溝腸杆菌、變形杆菌、弗勞地枸橼酸菌、産酸克雷伯菌、摩根摩根菌、普羅威登菌等；這(zhè)些(xiē)細菌主要引起尿路、血流、傷口、肺部和(hé)導管相關感染等。在美(měi)國、加拿大(dà)、日本、韓國、澳大(dà)利亞、比利時(shí)以及我國香港地區(qū)等都已經有感染病例報(bào)道(dào)。
産NDM-1細菌的傳播方式尚無研究報(bào)道(dào)，但(dàn)根據患者感染情況以及細菌本身特點，可能(néng)主要通過密切接觸，如污染的手和(hé)物品等方式感染。
      二、臨床特點
      與其它多重耐藥菌感染相似，以下(xià)患者屬于産NDM-1細菌感染的易感人群：疾病危重、入住重症監護室、長期使用(yòng)抗菌藥物、插管、機械通氣等。
      産NDM-1細菌感染患者臨床表現(xiàn)與敏感菌感染沒有差别。主要感染類型包括泌尿道(dào)感染、傷口感染、醫(yī)院獲得性肺炎、呼吸機相關肺炎、血流感染、導管相關感染等。感染患者抗菌治療無效，特别是碳青黴烯類治療無效，需要考慮産NDM-1細菌感染可能(néng)，及時(shí)采集臨床樣本進行細菌檢測。
      三、實驗室診斷
      産NDM-1細菌的實驗室診斷包括表型篩查、表型确認和(hé)基因确證三個步驟。
    （一）表型篩查
      在細菌藥物敏感性測定中，以美(měi)羅培南或亞胺培南紙(zhǐ)片法（K-B法）或最低(dī)抑菌濃度（MIC）測定法對(duì)腸杆菌科細菌産酶情況進行初步篩查，如果達到(dào)以下(xià)标準，需要進行表型确認。厄他(tā)培南特異性較低(dī)，不推薦用(yòng)于篩查試驗。
      1.K-B法：美(měi)羅培南（10μg紙(zhǐ)片）或亞胺培南（10μg紙(zhǐ)片）抑菌圈直徑≤22mm。
      2.MIC測定法：美(měi)羅培南MIC≥2mg/L；或亞胺培南對(duì)大(dà)腸埃希菌、克雷伯菌屬、沙門(mén)菌屬和(hé)腸杆菌屬MIC≥2mg/L。
    （二）表型确認
      雙紙(zhǐ)片協同試驗:采用(yòng)亞胺培南(10μg)、EDTA（1500μg） 兩種紙(zhǐ)片進行K-B法，兩紙(zhǐ)片距離10-15mm，在含EDTA紙(zhǐ)片方向處，亞胺培南抑菌圈擴大(dà)，即可判定産金(jīn)屬酶。
      采用(yòng)亞胺培南（美(měi)羅培南）/EDTA複合紙(zhǐ)片進行K-B法藥敏試驗，複合紙(zhǐ)片比單藥紙(zhǐ)片的抑菌圈直徑增大(dà)值≥5mm；亞胺培南（美(měi)羅培南）/EDTA複合E試條協同試驗測定MIC，單藥與複合制劑的MIC比值≥8，即可判定産金(jīn)屬酶。
    （三）基因确證
      采用(yòng)NDM-1的基因特異引物進行PCR擴增及産物測序，确定菌株是否攜帶blaNDM-1基因。
      各醫(yī)院對(duì)陽性結果須加以複核，同時(shí)将菌株送有條件的參考實驗室進一步檢測确證。
      四、治療
      目前有關産NDM-1細菌感染治療的臨床研究較少。産NDM-1細菌幾乎對(duì)所有β-内酰胺抗菌藥物耐藥，同時(shí)由于細菌具有其它耐藥機制，對(duì)氨基糖苷類、喹諾酮類等也(yě)多耐藥，對(duì)多粘菌素和(hé)替加環素具有較高(gāo)體外(wài)敏感性。
    （一）治療原則
      1.依據臨床微生物檢測結果，合理(lǐ)選擇抗菌藥物。
      2.臨床微生物室應擴大(dà)抗菌藥物敏感性測定範圍，包括範圍更廣的非β-内酰胺抗菌藥物（如氨基糖苷類、喹諾酮類、替加環素、米諾環素、磷黴素、多粘菌素等），爲臨床用(yòng)藥提供參考。
      3.去除感染危險因素，盡量減少對(duì)患者的侵襲性操作(zuò)，及時(shí)撥出導管、膿腫引流等。
      4.積極治療原發疾病。
      5.根據臨床特征進行中醫(yī)辨證治療。
    （二）抗菌藥物
      1.替加環素（tigecycline）:四環素類衍生物，超廣譜抗菌藥物，對(duì)産NDM-1細菌MIC90值爲2-8mg/L，敏感率56%-67%。臨床研究單用(yòng)或聯合用(yòng)藥治療産碳青黴烯酶細菌感染有一定療效。
      2.多粘菌素（polymyxins）:屬多肽類抗菌藥物，包括多粘菌素B和(hé)粘菌素兩種。粘菌素對(duì)産NDM-1細菌MIC90爲2-32mg/L，敏感率89%-100%。小(xiǎo)樣本研究提示單用(yòng)治療效果差，需要和(hé)其它藥物聯合用(yòng)藥。口服不吸收，需要靜脈注射給藥，腎毒性明(míng)顯。
      3.碳青黴烯類：産NDM-1細菌對(duì)碳青黴烯類耐藥，但(dàn)體外(wài)MIC值差異較大(dà)，個别研究發現(xiàn)，對(duì)MIC值低(dī)（<4mg/L）的菌株感染有一定療效，需要和(hé)其它藥物聯合使用(yòng)。
      4.氨基糖苷類：不同藥物間呈部分交叉耐藥，我國臨床分離的産金(jīn)屬β-内酰胺酶腸杆菌科細菌對(duì)阿米卡星、異帕米星具有一定敏感性。對(duì)輕、中度感染可以單用(yòng)，重度感染需要與其它藥物聯合應用(yòng)。用(yòng)藥期間注意藥物耳腎毒性。
      5.氟喹諾酮類：腸杆菌科細菌對(duì)喹諾酮類耐藥突出，需要根據藥物敏感性測定結果選擇藥物。
      6.磷黴素：體外(wài)研究表明(míng)對(duì)部分耐藥菌有效，但(dàn)缺乏臨床研究數據。
    （三）治療方案
      1.輕、中度感染：敏感藥物單用(yòng)即可，如氨基糖苷類、喹諾酮類、磷黴素等，也(yě)可聯合用(yòng)藥，如氨基糖苷類聯合環丙沙星、環丙沙星聯合磷黴素等。無效患者可以選用(yòng)替加環素、多粘菌素。
      2.重度感染：根據藥物敏感性測定結果，選擇敏感或相對(duì)敏感抗菌藥物聯合用(yòng)藥，如替加環素聯合多粘菌素、替加環素聯合磷黴素、替加環素聯合氨基糖苷類、碳青黴烯類聯合氨基糖苷類、碳青黴烯類聯合多粘菌素、喹諾酮類聯合碳青黴烯類等。應嚴密觀察患者治療反應，及時(shí)根據藥物敏感性測定結果以及臨床治療反應調整治療方案。
      五、預防和(hé)控制
    （一）加強産NDM-1細菌的監測。
      發現(xiàn)産NDM-1細菌後及時(shí)加以确認，并反饋相關科室，指導治療與感染控制，同時(shí)按規定報(bào)告；各醫(yī)療機構應定期回顧耐藥監測結果，如有産NDM-1細菌被遺漏，及時(shí)采取補救措施。
    （二）加強抗菌藥物合理(lǐ)使用(yòng)管理(lǐ)。
      嚴格執行抗菌藥物合理(lǐ)使用(yòng)的管理(lǐ)規定，将碳青黴烯類按照特殊使用(yòng)類抗菌藥物進行管理(lǐ)。
    （三）加強醫(yī)院感染預防與控制。
      1.加強醫(yī)務人員感染控制教育、培訓，強化對(duì)NDM-1細菌等多重耐藥菌感染的預防、控制的認識。
      2.在進行各種侵襲性操作(zuò)中，嚴格執行無菌操作(zuò)。
      3.嚴格執行《醫(yī)務人員手衛生規範》（WS/T313-2009）：醫(yī)療機構必須提供充足的手衛生設施。醫(yī)務人員在接觸病人前後、進行侵入性操作(zuò)前、接觸病人使用(yòng)的物品或處理(lǐ)其分泌物、排洩物後，必須洗手或用(yòng)含醇類速幹手消毒劑擦手。
      4.加強對(duì)重點部門(mén)尤其是ICU物體表面的清潔、消毒。對(duì)醫(yī)務人員和(hé)病人頻繁接觸的物體表面，如生命監護儀、微量輸液泵、呼吸機等醫(yī)療器械的面闆或旋鈕表面、計(jì)算(suàn)機鍵盤和(hé)鼠标、電話(huà)機、病人床欄杆和(hé)床頭桌等，采用(yòng)适宜的消毒劑，每天必須仔細擦拭、消毒，疑似或确認有産NDM-1細菌感染或帶菌者，所處病室需增加消毒次數。
      5.隔離确診産NDM-1細菌感染或定植者，預防耐藥菌傳播。在标準預防的基礎上(shàng)，采用(yòng)接觸隔離的方法，将病人安置單獨房間，接觸患者時(shí)需要穿隔離衣、戴手套，相關醫(yī)療器械或物品如聽診器、血壓計(jì)等專用(yòng)，不能(néng)專用(yòng)的物品，需用(yòng)後嚴格消毒。隔離期間需要定期檢測耐藥菌情況。
      六、其他(tā)
      本指南也(yě)适合于其他(tā)類型産碳青黴烯酶耐藥細菌感染的診療參考使用(yòng)。